上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨脂肪肝诊治中心
主任医师 范建高

肝病与肠道菌群紊乱密切相关

来自肠道的各种物质通过门静脉进入血液循环，肝脏作为门静脉血液首次通过的器官，与肠道菌群有着密切联系。肝脏通过精细的生化反应，处理来自肠道的（包括肠道菌群产生的）有益及有害物质，使之向有利於人体健康的方向转化。
在病理状态下，肝脏疾病与肠道菌群之间相互影响或互为因果。一方面，肝病患者（尤其是重症肝炎和肝硬化时）因恶心丶呕吐丶纳差等原因导致肠道菌群营养相对不足，再加上胆汁分泌不足丶肠道内胆盐缺乏丶肝脏结构和功能改变导致胃肠道瘀血丶广谱抗生素和制酸剂的长期应用等，都可引起肠道菌群紊乱。另一方面，肠道菌群紊乱导致小肠细菌过度生长和肠黏膜屏障功能下降，可造成肠道细菌及代谢产物大量进入肠外器官，除易引起感染及其相关并发症外，还可过度激活免疫系统，特别是肝脏的免疫细胞，通过异常免疫反应加剧肝细胞炎症坏死，进而形成恶性循环。
研究发现，肠道菌群紊乱参与了酒精性和非酒精性脂肪性肝病丶各型病毒性肝炎，以及肝硬化丶肝癌丶肝衰竭的发生和发展。由於肝病患者常有不同程度的肠道菌群失调，後者又可通过多种方式加重肝脏原有损伤，若不及时采取有效防治措施，将导致严重後果。

恢复肠道微生态有助於肝病防治

相对於人体基因组，肠道元基因组的显着特点在於其结构具有高度可塑性，而这种“可塑性”可以作为肝病防治的有效“靶点”。因此，肝病防治可以从调节肠道菌群入手，恢复肠道微生态的平衡有可能成为各种肝病，特别是重症肝炎和失代偿期肝硬化患者综合防治的重要组成部分。目前，针对肝病患者已发生的肠道菌群紊乱，可以采取以下治疗措施，恢复肠道微生态的平衡，阻止肝病进展，并减少并发症的发生率。

1丶选择性肠道“脱污染”
口服肠道不吸收的窄谱抗生素（如利福新明丶黄连素）或喹诺酮类药物（如诺氟沙星），抑制肠道革兰阴性杆菌过度繁殖，保护肠道专性厌氧菌，可以减少细菌感染和肠源性内毒素丶氨和内生性乙醇等有毒物质的生成，从而有助於防治感染丶肝性脑病，以及肥胖者和嗜酒者的肝损伤。鉴於长期服用抗生素对肠道微生态平衡可能有不良影响，故口服抗生素主要用於预防失代偿期肝病患者肝性脑病和自发性细菌性腹膜炎的发生和复发。普通肝病患者主要通过服用肠道微生态调节剂来防治肠道菌群紊乱。

2丶调节肠道微生态
肠道微生态调节剂是提高宿主正常菌群数量，选择性促进宿主正常菌群生长的制剂的总称，包括益生菌丶益生元和合生元，旨在恢复并保持肠道微生态平衡。
益生菌有利於恢复肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，抑制潜在致病菌过度生长，进而减少内毒素血症与系统性低炎症状态，并调节宿主免疫反应，从而有助於脂肪肝等各种肝病的防治。目前，益生菌制剂有200 多种，临床研究表明，双歧杆菌丶乳酸杆菌联用的效果似乎优於单一使用。平时经常食用富含益生菌的酸奶，以及一些益生菌保健品，对於肠道菌群紊乱者具有较好的保健功效。不过，至今尚不明确不同菌株的治疗作用是否有差异，相同菌种的益生菌制剂对不同疾病阶段肝病患者的干预结果亦可能有差异。

益生元是一类能够选择性地促进一种或多种有益菌生长，从而促进宿主健康的非消化性低聚糖，包括乳果糖丶乳梨醇丶果聚糖丶菊糖等制剂。益生元通过选择性地促进肠道双歧杆菌等有益菌的生长并提高其定植抗力，以抑制潜在致病菌的生长及其有害代谢物的产生，从而减少肠源性内毒素血症及其相关损伤。此外，乳果糖还可直接灭活内毒素，并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动，从而缓解便秘症状，并加快肠道细菌及毒素的排出，对於酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎有一定防治作用。
合生元是有选择性地将益生菌和益生元组合使用，如双歧杆菌丶乳酸杆菌和发酵型纤维的复合制剂，旨在起到协同调节肠道微生态平衡的作用。研究发现，服用合生元30 天，可降低轻度肝性脑病患者的血氨和内毒素水平，50% 患者的肝性脑病好转。考虑到肠道内细菌的多样性和复杂性，采用单一的益生菌疗法似乎效果有限，合生元将是今後重点研究的方向。

3丶抑制小肠细菌过度生长
熊去氧胆酸丶胆宁片等利胆剂，以及莫沙必利等全胃肠道促动力药物，分别通过改善胆盐的肠肝循环和促进胃肠道的正相蠕动，防治胃肠道动力障碍和小肠细菌的过度生长。对於合并便秘和胆石症的肝病患者而言，胆宁片不仅有保肝利胆的作用，其含有的大黄还可润肠通便，改善腹胀和肝区胀痛。需要注意的是，胆宁片要从小剂量开始服用，逐渐加量，以防出现腹泻，且连续使用时间不得超过6 个月。

总之，肠道菌群紊乱参与肝脏疾病及其并发症的发生发展，而肝炎活动丶肝脏贮备功能失代偿和门脉高压症，亦可诱发肠道菌群紊乱。肝病患者若出现便秘丶腹胀丶腹泻丶肠道产气过多等症状时，应警惕并存肠道微生态失衡；而恢复和调整肠道微生态平衡，有助於肝病及其并发症的防治。合并便秘的肝病患者，乳果糖丶胆宁片是不错的选择；合并恶心丶呕吐丶腹胀的肝病患者可加用莫沙必利等肠道动力药物促进胃肠道蠕动；合并胆汁淤积丶胆囊胆固醇结晶者,可应用熊去氧胆酸等利胆剂；大便溏薄者，可使用益生菌制剂，腹泻明显者宜短期应用抗生素，或与益生菌交替使用。益生菌具有双向调节功能，不仅可以治疗腹泻，对於腹胀丶肠道产气过多丶便秘等也有一定疗效。重症肝炎和失代偿期肝硬化患者, 还需进行选择性肠道脱污染治疗, 以防治肝性脑病和自发性细菌性腹膜炎。

专家简介：

范建高 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任丶教授丶博士生导师，上海市卫生系统优秀学科带头人，教育部新世纪优秀人才，上海市肝病学会主任委员，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组长，中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员，《实用肝脏病杂志》总编辑。长期从事肝病的临床研究，主持制定了我国酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，参与亚太地区及欧洲脂肪肝诊疗指南相关文件的制定。