山东大学附属济南传染病医院主任医师  汪明明

核苷(酸)类药物是有效的抗乙肝病毒药物,对改善肝功能、稳定病情具有良好作用。目前,临床应用的核苷(酸)类药物有替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦和拉米夫定。在长期应用过程中,有时难免出现副作用,如血清肌酸激酶升高,钙、磷代谢障碍,肾功能损害,乳酸酸中毒等,患者需要加以认识和防范。

副作用1:血清肌酸激酶升高

肌酸激酶(CK)催化肌酸和三磷酸腺苷生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷,是能量代谢过程中所必须的一种活性酶,主要存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中。剧烈运动、产妇和新生儿可出现血清CK生理性升高;男性骨骼肌容量大,血清CK水平高于女性。核苷(酸)类药物须经磷酸化后才能发挥作用,可引起血清CK升高,以替比夫定最为突出。一般认为,当血清CK水平升高在正常值上限5倍以下时,可密切观察,无须调整治疗方案,患者应减少运动;血清CK水平升高介于正常值上限5~10倍者,应考虑减少药物剂量;血清CK水平升高超过正常值上限10倍以上者,应考虑停药、更换治疗方案。

副作用2:钙、磷代谢障碍

核苷(酸)类药物引起钙、磷代谢障碍并出现骨软化症,主要见于阿德福韦和替诺福韦。据报告,阿德福韦引起的钙、磷代谢障碍多在用药3年后发生,80.95%在用药3~7年期间发生。替诺福韦是最新的一种抗乙肝病毒药,上市之初并未见有钙、磷代谢障碍的报告,但随着时间推移,其相关副作用也引起了临床关注。

目前认为,核苷(酸)类药物引起钙、磷代谢障碍主要继发于药物引起的肾小管酸中毒:肾近曲小管再吸收障碍,尿磷排泄增多,致低磷血症,钙、磷沉积减少,影响骨矿化;细胞内磷不足,致1-a羟化酶活性降低,使肾内1,25-双羟维生素D3合成减少,血钙降低;肾小管对钙的重吸收受抑制。上述多重作用最终导致骨软化症。长期服用核苷(酸)类药物,特别是阿德福韦和替诺福韦的患者,定期检测血清钙、磷水平至关重要。

副作用3:肾功能损害

核苷(酸)类药物所致肾功能损害多见于长期应用阿德福韦和替诺福韦的患者,存在时间、剂量依赖性和可逆性,表现为肾小管功能障碍、间质性肾炎、急性肾小管坏死、范尼可综合征等。研究表明,每天服用阿德福韦10毫克,持续5年,肾功能损害的发生率为3%~8%;替诺福韦的肾毒性低于阿德福韦,在艾滋病的治疗中,与替诺福韦相关的肾功能损害发生率为4%~6%。

阿德福韦和替诺福韦均通过肾小管主动分泌以原形经肾脏排泄,肾小管周围较高浓度的药物会影响肾小管的重吸收和分泌功能,严重时可导致肾小管细胞凋亡。因此,已有肾功能损害的患者,选择阿德福韦和替诺福韦时应谨慎;长期应用核苷(酸)类药物者应定期检测血清尿素氮、肌酐和肾小球滤过率。

副作用4:乳酸酸中毒

核苷(酸)类药物引起乳酸酸中毒较为少见。有研究认为,核苷类药物在抑制乙肝病毒聚合酶的同时,对人体线粒体聚合酶也存在抑制作用,导致大量乳酸堆积,引起乳酸酸中毒。

核苷类药物引起乳酸酸中毒多见于失代偿期肝硬化或肝衰竭患者,起病急,可迅速进展为肝脂肪变性、肝衰竭,病死率高。有学者认为,重症乙肝患者在选择抗病毒药物时应加以注意,一般患者也应注意评价发生乳酸酸中毒的潜在风险,治疗过程中应定期复查血清乳酸水平。

专家介绍

主任医师 ,山东大学医学院教授 ,硕士研究生导师。