北京大学第一医院感染疾病科主任医师 赵鸿
什么是乙肝的临床治愈
治疗慢性乙肝要达到的目标是：始终保持HBV DNA定量检测结果为阴性，保证肝脏生化指标正常，肝脏形态正常，肝脏弹性值在正常范围内。从而延缓和减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭、肝癌及其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间。
HBsAg转阴与肝脏功能、组织病理及长期预后改善相关，是目前国内外最新慢性乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈，也称临床治愈。完整地讲，临床治愈是指：停止抗病毒治疗后仍保持HBsAg阴性，HBV DNA检测不到，肝脏生化学指标正常，肝组织学无明显炎症、坏死和纤维化。
抗病毒药物疗效几何
目前，抗乙肝病毒药物分为两类：干扰素和核苷（酸）类药物。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐的干扰素有聚乙二醇干扰素-α，推荐的核苷（酸）类药物有富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）。
聚乙二醇干扰素-α的主要作用是抗病毒、调节免疫、抗肿瘤，用法为每周注射一次。应用48周后，30%～45%的患者HBV DNA<2000国际单位/毫升，HBeAg（乙肝病毒e抗原）阴转率为30%～36%，不足3%的患者HBsAg转阴。聚乙二醇干扰素-α的副作用较多，如发热、肌肉酸痛、乏力、白细胞或血小板降低、肝脏生化指标异常等。
核苷（酸）类药物为口服药，可显著抑制病毒复制。应用48周后，约70%的患者HBV DNA转阴，但短时间内不影响机体对病毒的特异性免疫功能，导致HBeAg转阴率较低。现有研究尚未发现富马酸丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦酯所致的病毒耐药，且它们还可有效抑制多种耐药患者的病毒复制；而恩替卡韦在初治患者中的5年耐药率为1.2%，在应用过拉米夫定的患者中高达51%。
因此可见：核苷（酸）类药物高效、低耐药且服用方便，但患者的HBeAg和HBsAg阴转率低；聚乙二醇干扰素-α可促进患者的HBeAg转阴，但对病毒的抑制效率和HBsAg阴转率均较低。
联合或序贯应用聚乙二醇干扰素-α和核苷（酸）类药物，并根据治疗反应及时调整方案，可以促进患者的HBsAg转阴，达到“临床治愈”的目标。
哪些患者治愈希望较大
首先，治疗前HBsAg<1500 国际单位/毫升的患者，获得HBsAg转阴的概率明显比较高。有研究显示，应用核苷（酸）类药物治疗1～3年，达到HBV DNA<200国际单位/毫升、HBeAg转阴，且治疗前HBsAg<1500 国际单位/毫升的患者，再应用聚乙二醇干扰素-α治疗48周、96周时，分别有26%、40%的患者发生了HBsAg转阴。
其次，治疗12周或24周时，HBsAg<200国际单位/毫升或下降大于1个数量级（比如，从104下降到103以下）的患者，HBsAg转阴的可能性更高。有研究显示，应用聚乙二醇干扰素-α治疗24周时，HBsAg<200国际单位/毫升或下降大于1个数量级的患者，继续治疗至48周或96周时，HBsAg阴转率分别为47%和56%。
总之，治疗前HBsAg<1500 国际单位/毫升、HBV DNA低水平或阴性的患者，联合或序贯应用聚乙二醇干扰素-α和核苷（酸）类药物，治疗12周或24周时HBsAg<200国际单位/毫升或下降大于1个数量级的，坚持治疗至48～96周，获得临床治愈的可能性较高。
治愈后乙肝会“卷土重来”吗
历经治疗“磨难”，达到HBsAg转阴、HBV DNA转阴，尤其是HBsAb（乙肝病毒表面抗体）转阳的患者，可以停药。
乙肝病毒持续复制的模板存在于人的肝细胞核中，为环状、闭合、共价DNA（cccDNA）。达到临床治愈的大多数患者肝细胞核中仍有cccDNA，有乙肝病毒再激活或发生肝癌的风险，仍需定期监测。
乙肝病毒再激活多发生于HBsAb阴性或免疫功能低下的患者。停药后每3个月（第一年）或每6个月（第二年及以后）复查HBV DNA定量、“乙肝五项”、肝脏生化指标、肝脏超声和甲胎蛋白等，有助于及时发现乙肝病毒再激活和肝癌。患者在应用免疫抑制剂、放化疗、生物治疗等之前，应再次评估肝脏情况，并进行恰当处理，以降低乙肝病毒再激活发生率，同时为相应疾病的治疗提供有力保障。
专家介绍
北京大学第一医院感染疾病科主任医师、教授，病毒研究室主任，中国研究型医院学会感染病学分会常委，北京医学会感染病学分会委员，北京医师协会感染科医师分会常务理事。擅长各种感染性疾病、各种原因导致的转氨酶升高、肝炎及肝硬化的诊治。
